뇌

Nature 609권, 822~828페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

표적-비조직 약물 참여는 약물 후보의 치료 창을 제한하는 부작용의 중요한 원인입니다1,2. 중추신경계 질환에서는 뇌 제한 약리학을 사용하는 약물이 매우 바람직합니다. 여기서 우리는 뇌 투과성 mTOR 억제제 RapaLink-1 및 뇌 불침투성 FKBP12 리간드 RapaBlock을 사용하여 다른 곳에서는 mTOR 활동을 절약하면서 포유류 라파마이신 표적(mTOR)을 억제하는 전략을 보고합니다. 우리는 이 약물 조합이 mTOR 억제제의 전신 효과를 완화하지만 교모세포종 이종이식편에서 RapaLink-1의 효능을 유지한다는 것을 보여줍니다. 우리는 알려진 약물 지지체로부터 세포 투과성, FKBP12 의존성 키나제 억제제를 설계하는 일반적인 방법을 제시합니다. 이들 억제제는 RapaBlock에 의한 비활성화에 민감하여 각각의 키나제 표적에 대한 뇌 제한 억제를 가능하게 합니다.

소분자 약물을 투여하면 효능과 독성 모두에 기여하고 치료 지수를 정의하는 전신 약리학적 효과가 나타나는 경우가 많습니다. 비표적 효과는 약물의 특이성을 향상시키는 화학적 변형으로 완화될 수 있지만, 비표적-비조직 독성은 조직 분할에 대한 정밀한 제어가 필요한 독특한 과제를 나타냅니다. 표적-비조직 독성은 스타틴(골격근의 HMG CoA 환원효소 억제로 인한 근육병증)1 및 1세대 항히스타민제(뇌의 H1 수용체 차단으로 인한 졸음)2와 같이 일반적으로 사용되는 약물에 영향을 미치며, 때로는 효과적인 치료제의 안전한 사용을 배제하기도 합니다. mTOR의 화학적 억제제가 적절한 사례를 제공합니다. 알로스테릭 및 오르토스테릭 mTOR 억제제가 결절성 경화증3,4,5, 교모세포종6,7,8,9 및 알코올 사용 장애10,11,12를 비롯한 중추신경계(CNS)의 수많은 질병에서 조사되었지만 mTOR의 전신 억제 어린이의 면역 억제, 대사 장애, 성장 억제 등 다양한 용량 제한 부작용과 관련이 있습니다13,14. 이러한 mTOR 억제제의 약리학적 효과가 CNS에 국한될 수 있다면 치료 범위가 상당히 넓어질 수 있습니다. 여기에서 우리는 두 가지 약리학적 제제, 즉 세포내 단백질 FK506 결합 단백질 12(FKBP12)를 필요로 하는 뇌 투과성 mTOR 억제제(RapaLink-1)와 뇌의 조합을 통해 뇌 특이적 mTOR 억제를 허용하는 화학적 전략을 제시합니다. - FKBP12(RapaBlock)의 비침투성 리간드. 교모세포종 이종이식 모델에 사용된 경우, 이 약물 조합은 검출 가능한 전신 독성 없이 종양 퇴행을 유도했습니다. 우리는 알려진 키나제 억제제를 FKBP12 의존적 형식으로 변환하는 방법을 개발함으로써 이 전략이 다른 키나제 표적의 뇌 특이적 억제를 달성하도록 조정될 수 있음을 추가로 입증합니다.

mTOR 키나제의 치료적 표적화는 알로스테릭 및 오르토스테리로 달성될 수 있습니다. 1세대 mTOR 억제제인 ​​라파마이신과 그 유사체(라팔로그)는 세포내 단백질 FKBP12와의 복합체로서 mTOR의 FK506 라파마이신 결합(FRB) 도메인에 결합하여 mTOR 복합체 1의 기질 의존적 알로스테릭 억제를 초래합니다(참조 15). ,16,17). 2세대 mTOR 키나제 억제제(TORKi)는 mTOR의 ATP 포켓에 직접 결합하여 mTOR 복합체 1과 복합체 2의 활성을 억제합니다(참조 18,19,20). 3세대 mTOR 억제제 RapaLink-1은 mTOR의 ATP 포켓과 알로스테릭 포켓(FRB 도메인)을 동시에 결합하여 키나제 활성을 강력하고 지속적으로 억제하는 이중성 리간드입니다21. 큰 분자량(1,784 Da)에도 불구하고 RapaLink-1은 세포와 뇌에 침투하며 이전 mTOR 억제제에 비해 교모세포종 퇴행을 유도하는 데 향상된 생체 내 효능을 보여주었습니다7.